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O papel da arginina e glutamina na imunomodulação em pacientes queimados - revisão de literatura

The role of arginine and glutamine in immunomodulation in burned patients - a literature review

Arianne Euclides de Sá Sousa1; Fernanda Oliveira Carvalho Batista2; Thyciana de Carvalho Leal Martins3; Ana Lina de Carvalho Cunha Sales4

RESUMO

INTRODUÇAO: As queimaduras configuram-se como importantes causas de morbimortalidade em todo o mundo. Estudos clínicos vêm demonstrando a capacidade de alguns nutrientes específicos em modularem a resposta hipermetabólica, interferindo diretamente na sobrevida desses pacientes. Dentre estes nutrientes, a glutamina e a arginina destacam-se por apresentarem maior relevância e açao imunomoduladora.
OBJETIVO: Investigar na literatura a utilizaçao de arginina e glutamina na imunomodulaçao em pacientes queimados.
MÉTODO: Busca de publicaçoes dos últimos dez anos, entre 2005 e 2015, nos acervos de referencial bibliográfico científico PubMed/Medline, SciELO e LILACS, nos idiomas português, inglês e espanhol.
RESULTADOS: Foram selecionados 30 artigos dentro dos critérios estabelecidos pelos autores. Dentro do suporte nutricional, a suplementaçao de arginina e glutamina tem conferido efeitos na melhora da competência imune, além de prevenir infecçoes, acelerar a cicatrizaçao, reduzir o número de intervençoes cirúrgicas e o tempo de permanência hospitalar, e diminuir a mortalidade dos pacientes.
CONCLUSOES: A administraçao de arginina e glutamina é benéfica e apresenta-se como uma intervençao alternativa essencial no tratamento das alteraçoes metabólicas envolvidas na fisiopatologia das queimaduras. Todavia, estudos clínicos adicionais e consistentes sao necessários a fim de tornar os benefícios destes imunonutrientes mais expressivos para a comunidade científica.

Palavras-chave: Queimaduras. Terapia Nutricional. Imunomodulação. Arginina. Glutamina.

ABSTRACT

INTRODUCTION: Burns are still one of the most important causes of morbidity and mortality worldwide. Clinical studies have been showing the ability of some specific nutrients in modulating the hypermetabolic response by interfering directly in patient survival. Among these nutrients, glutamine and arginine are the ones which stand out because they have greater relevance and immunomodulating effects.
OBJECTIVE: To investigate the literature through the use of arginine and glutamine in immunomodulation in burned patients.
METHOD: Search for publications of the last ten years, between 2005 and 2015, in the scientific bibliographic reference collections PubMed/Medline, SciELO and LILACS, in portuguese, english and spanish.
RESULTS: Thirty articles were selected according to the criteria established by the authors. Within the nutritional support, supplementation of arginine and glutamine has conferred effects in improving immune competence, and to prevent infection, speed healing, reduce the number of surgical procedures and hospital stay, and decrease mortality of patients.
CONCLUSIONS: The administration of arginine and glutamine is beneficial and is presented as an essential alternative intervention in the treatment of metabolic changes involved in the pathophysiology of burns. However, additional and consistent clinical studies are needed in order to make the benefits of these more significant immunonutrients to the scientific community.

Keywords: Burns. Nutrition Therapy. Immunomodulation. Arginine. Glutamine.

INTRODUÇAO

As queimaduras constituem um tipo de trauma que atinge o maior órgao do corpo humano, a pele. Sao resultantes da açao direta ou indireta do calor excessivo sobre o tecido orgânico, exposiçao a corrosivos químicos ou radiaçao, contato com corrente elétrica ou frio extremo. A gravidade das queimaduras é diretamente proporcional à intensidade da açao do agente, do tempo de exposiçao ao mesmo, e da superfície corporal atingida1,2.

Dados da Organizaçao Mundial de Saúde (OMS) estimam que as queimaduras sejam responsáveis por aproximadamente 265.000 mortes por ano em todo mundo, e que a maioria destas ocorrem em países de baixa e média renda3. No Brasil, os dados estatísticos sobre as lesoes por queimaduras ainda sao escassos, porém a Sociedade Brasileira de Queimaduras estima que ocorram por volta de 1 milhao destes acidentes por ano, sendo 300 mil em crianças, e 70% acontece no ambiente domiciliar4.

No trauma térmico ocorre a destruiçao da barreira epitelial e da microbiota residente na pele, rompendo o seu efeito protetor. A presença de tecido desvitalizado, de proteínas degradadas e a queda do suprimento de oxigênio favorecem à proliferaçao de microorganismos patogênicos do ambiente, da pele normal que circunda a lesao, ou da própria lesao5. Esta condiçao, associada às alteraçoes na barreira gastrointestinal (passagem de bactérias e seus subprodutos para circulaçao sistêmica), é capaz de favorecer o surgimento de focos infecciosos, que depreciam o sistema imune do indivíduo.

A terapia nutricional revolucionou o tratamento do paciente queimado como uma intervençao alternativa ao hipermetabolismo descontrolado que interfere diretamente na sobrevida desses indivíduos. A intervençao nutricional deve ser iniciada precocemente para atenuar os efeitos adversos à resposta hipermetabólica e, assim, contribuir no processo de cicatrizaçao, minimizar a resposta inflamatória, controlar a depleçao corporal e diminuir a morbimortalidade6.

Estudos clínicos, utilizando animais e seres humanos, vêm demonstrando a capacidade de alguns nutrientes específicos em modular as respostas imunológica e inflamatória em diversas patologias. Imunonutriçao, dietas imunomoduladoras ou ainda farmaconutrientes sao alguns dos termos que têm sido utilizados para indicar o uso desses nutrientes. Dentre os substratos com maior relevância e açao imunomoduladora, destacam-se a arginina, glutamina, ácidos graxos, nucleotídeos e nutrientes antioxidantes, como vitaminas e elementos traço7.

Na tentativa de influenciar parâmetros nutricionais, imunológicos e inflamatórios, há alguns anos os imunonutrientes têm sido utilizados sozinhos ou em combinaçao. A grande questao em relaçao à utilizaçao desses nutrientes é de como podem contribuir para minimizar as complicaçoes infecciosas, diminuir o tempo de internaçao hospitalar, com consequente melhora do prognóstico, sem causar efeitos colaterais em pacientes tao instáveis hemodinamicamente8.

Diante do exposto, esta revisao literária propoe-se a investigar a utilizaçao de dois imunonutrientes, arginina e glutamina, em pacientes queimados, com ênfase na açao e recomendaçao nutricional, a fim de obter-se melhoria nos parâmetros clínicos e nutricionais.


MÉTODO

Foi realizada revisao narrativa da literatura, sendo a coleta de dados transcorrida entre os meses de janeiro e abril de 2015. As publicaçoes foram acessadas nas bases de dados PubMed/Medline, SciELO e LILACS, selecionadas nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram selecionados artigos de maior relevância para o estudo, utilizando-se como estratégia de busca os seguintes termos: "burn", "nutritional therapy", "immunomodulation", "arginine", e "glutamine". Os critérios de inclusao foram: publicaçoes feitas nos últimos dez anos (2005 a 2015), abordagem sobre suplementaçao de arginina e/ou glutamina, queimaduras graves, e aspectos imunológicos nos traumas térmicos. Totalizaram-se 40 publicaçoes encontradas. Destas, trinta foram selecionadas mediante sua relevância para esta revisao. Foram excluídos estudos publicados há mais de 10 anos, realizados com crianças e idosos, bem como aqueles referentes a queimaduras leves e moderadas.


RESULTADOS E DISCUSSAO

Alteraçoes metabólicas nas queimaduras


A pele é o órgao responsável pela termorregulaçao, evitando perdas hídricas e controlando a temperatura e umidade superficial, participa do metabolismo e do armazenamento de vitaminas e lipídeos, além de regular os fluxos sanguíneo e linfático9. A queimadura compromete a integridade funcional desse órgao, o qual também funciona como uma barreira contra infecçoes, sendo a magnitude do comprometimento dessas funçoes dependente da extensao e profundidade da lesao.

O trauma térmico provoca no organismo uma resposta local, traduzida por necrose de coagulaçao tecidual e progressiva trombose dos vasos adjacentes. Há exposiçao do colágeno, além de ativaçao e liberaçao de histamina pelos mastócitos. A histamina aumenta a permeabilidade capilar, permitindo a passagem do infiltrado plasmático para o interstício dos tecidos afetados, ocasionando edema tecidual e hipovolemia9.

A resposta às lesoes também é regulada por citocinas metabolicamente ativas como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). Estas estimulam a captaçao de aminoácidos e a síntese de proteínas pelo fígado, aceleram a decomposiçao dos músculos e induzem à gliconeogênese. Além disso, possuem papel significativo na conduçao das respostas próinflamatória, anti-inflamatória e de hipersensibilidade, e em alguns casos pode provocar uma alteraçao aguda ou crônica em tecidos e órgaos10.

A compreensao dos mecanismos envolvidos em tais alteraçoes, e o impacto das mesmas no sistema imunológico dos indivíduos que sofreram queimaduras, é de extrema importância para se estabelecer a terapêutica adequada. Qualquer substância que demonstre estimular as defesas antioxidantes, imunidade e/ou diminuir a produçao de radicais livres constitui-se como importante objeto de estudo nas queimaduras.

Terapia nutricional

Nos dias atuais, o conceito de que o apoio nutricional desempenha um papel indiscutível no tratamento de pacientes em estado crítico é bem aceito pelos cientistas e profissionais de saúde. As alteraçoes metabólicas envolvidas no hipermetabolismo sao destinadas a fornecer energia para apoiar a funçao imunológica, a atividade cerebral, cicatrizaçao de feridas e preservaçao dos tecidos corporais11. Nesta perspectiva, os principais objetivos da terapêutica nutricional sao: minimizar a deterioraçao clínica do paciente, prevenindo a infecçao, acelerar a cicatrizaçao, reduzir o número de intervençoes cirúrgicas e o tempo de permanência hospitalar, recuperar a atividade do sistema imune, reduzir os riscos de hiperalimentaçao, e garantir a oferta proteica e energética adequadas para minimizar o catabolismo protéico e a perda nitrogenada12,13.

A via de alimentaçao escolhida deve considerar a situaçao clínica de cada paciente. Nos últimos anos, estudos apontam que a alimentaçao através do trato gastrointestinal imediatamente após queimaduras extensas (24-48h após a lesao) pode deprimir o hipermetabolismo, evitar a atrofia ou lesao da mucosa gastrointestinal, aliviar danos à funçao de barreira da mucosa e reduzir a translocaçao bacteriana do intestino, melhorando a imunidade, e diminuindo o risco de infecçoes enterogênicas e sepse14,15.

A terapia de nutriçao parenteral (NP) deve ser reservada para casos muito especiais, tendo em vista o aumento da mortalidade associado ao uso deste suporte no paciente queimado, especialmente por processos infecciosos. Contudo, em situaçoes nas quais a nutriçao enteral, isolada, nao é capaz de fornecer o conteúdo nutricional recomendado, a associaçao com o suporte parenteral tem obtido resultados satisfatórios16.

Nutrientes Imunomoduladores

Apesar dos avanços terapêuticos no tratamento do paciente crítico, infecçao, sepse e falência de múltiplos órgaos ainda sao a maior causa de mortalidade, eventualmente associados à imunossupressao17. A adiçao de nutrientes imunomoduladores na dieta é capaz de reduzir o hipermetabolismo pós-traumático e melhorar a competência imune do paciente queimado18. Corroborando este aspecto, estudos clínicos têm demonstrado que dietas imunomoduladoras melhoram o estado nutricional em pacientes desnutridos, com reduçao significativa da morbidade, e tempo de internaçao hospitalar.

Arginina

A arginina é um aminoácido classificado como semiessencial, que se torna essencial em determinadas condiçoes metabólicas como estresse e hipercatabolismo. Exerce papel na síntese proteica, como substrato para o ciclo da ureia e produçao de óxido nítrico, auxilia na funçao imune, pela proliferaçao dos linfócitos T, formaçao de colágeno e cicatrizaçao de feridas. É também um secretagogo para o hormônio do crescimento, prolactina e insulina17,19.

A L-arginina tem um importante papel como reguladora da funçao cardiovascular por ser precursora do óxido nítrico. Sob condiçoes fisiológicas, a liberaçao do óxido nítrico (ON) pelas células endoteliais vasculares regula a pressao sanguínea e perfusao tecidual. Por esta razao, o fornecimento de dietas enriquecidas com L-arginina após o trauma torna-se benéfico. Contudo, a suplementaçao excessiva pode levar à hiperproduçao de ON, exacerbando o processo de vasodilataçao, o que resulta em danos teciduais19. O óxido nítrico também desempenha uma importante funçao na modulaçao da resposta imune, possivelmente pela regulaçao da síntese de citocinas e macrófagos20.

As recomendaçoes para a administraçao de arginina variam entre 2-4% do valor calórico total ou 17 g/L de soluçao, sendo tolerado até 30 g/dia. Alguns estudos propoem a utilizaçao de arginina acima de 12 g/L, durante três dias, e preferencialmente de 5-10 dias na alimentaçao enteral precoce, quando associada ao suporte calórico pleno. Parece que a suplementaçao de arginina por via oral até 30 g/dia é segura; doses acima desta quantidade podem ocasionar diarreia leve8.

Glutamina

A glutamina também é considerada um aminoácido semiessencial, que pode ser sintetizado em muitos tecidos do corpo. Em virtude de sua massa, os músculos esqueléticos sao os responsáveis pela maior parte de sua produçao endógena21. A glutamina tem recebido atençao considerável por tornar-se "condicionalmente indispensável" durante estados hipercatabólicos, tais como cirurgia de grande porte, vítimas de queimaduras, e traumas múltiplos; nestas condiçoes, ocorre grave depleçao dos níveis de glutamina no plasma22.

Alguns estudos sugerem que pacientes em estado crítico, como os grandes queimados, podem apresentar reduçao em até 25% da glutamina intracelular. Como resultado, ocorre alteraçao no balanço nitrogenado, diminuiçao na síntese proteica, mudanças na permeabilidade intestinal, prejuízos ao sistema imune, ou, ainda, diminuiçao da sensibilidade à insulina23.

A glutamina exerce efeito benéfico na funçao imune pelo estímulo à produçao de linfócitos T e B, e imunoglobulina A (IgA), e constitui-se fonte energética importante para todas as células do sistema imunológico. Nos enterócitos, mantém a integridade intestinal, prevenindo a atrofia da mucosa, além de atenuar a apoptose celular. Esses efeitos reduzem a translocaçao bacteriana e melhoram a funçao imune intestinal durante uma inflamaçao sistêmica8.

Na prática clínica, sua suplementaçao tem sido indicada em situaçoes de hipercatabolismo, em que sua recomendaçao varia entre 0,3 - 0,5 g/kg/dia ou 20 - 25 g/dia. Estudos demonstram que os benefícios na suplementaçao de glutamina em pacientes críticos incluem reduçao do tempo de internaçao e dos custos hospitalares, melhora do balanço nitrogenado e manutençao da permeabilidade da barreira intestinal23,24.

Arginina e glutamina na imunomodulaçao em queimaduras: evidências

As alteraçoes no metabolismo observadas nos traumas térmicos sao capazes de promover depressao no sistema imunológico, e isso diminui a cicatrizaçao de feridas, predispoe o surgimento de complicaçoes infecciosas, prolonga o tempo de internaçao hospitalar e aumenta a mortalidade dos pacientes. Recomenda-se iniciar a nutriçao enteral com imunomoduladores, em especial arginina e/ou glutamina, para prevenir estas complicaçoes.

Avaliando-se os benefícios da suplementaçao de arginina, um estudo foi realizado com 47 pacientes que apresentavam queimaduras acima de 50% da superfície corporal queimada (SCQ), sendo 40 homens e sete mulheres. Estes foram divididos em três grupos: O grupo 1 (n=16) recebeu 400 mg/kg/dia de suplementaçao de arginina; o grupo 2 (n=16) recebeu 200 mg/kg/dia de suplementaçao de arginina; e o grupo 3 (n=15) nao recebeu suplemento. A suplementaçao foi iniciada dentro de 12 horas após as queimaduras e teve duraçao de 72 horas. Concluiu-se que os grupos que receberam nutriçao enteral com suplementaçao de arginina em fase inicial de queimadura apresentaram diminuiçao dos níveis de ácido lático no sangue arterial e diminuiçao da produçao de óxido nítrico, exercendo efeitos benéficos sobre paciente com grandes queimaduras, pois altos níveis de óxido nítrico e ácido lático sao tóxicos, trazendo malefícios aos pacientes25.

Outro estudo utilizou 30 pacientes gravemente queimados, que foram divididos em nutriçao enteral imune, suplementada com arginina (n=16) e nutriçao enteral padrao (n=14). O suporte nutricional foi continuado durante 14 dias. Os resultados apontaram que a nutriçao enteral enriquecida com arginina pode efetivamente melhorar o estado nutricional e a funçao imune celular de pacientes com queimaduras26.

Em um estudo investigou-se os efeitos da nutriçao enteral (NE) precoce suplementada com glutamina, sobre a resposta de imunoglobulina A (IgA) intestinal em camundongos queimados. Foram 34 animais divididos em três grupos: grupo controle (n=10), grupo NE padrao (n=12), e grupo NE suplementada com glutamina (n=12). Os camundongos foram submetidos à queimadura por escaldamento correspondente a 20% de área de superfície corporal, e receberam alimentaçao com glutamina durante 7 dias. No 7º dia após lesao, os intestinos foram retirados e feitas as análises. Observou-se que o rendimento total e o número de subpopulaçoes de linfócitos, além dos níveis de IgA intestinais no grupo NE+glutamina foram mais elevados do que os do grupo NE (p<0,05). Os níveis de IL-4 e IL-10 foram aumentados, e de IL-2 diminuíram, quando comparado com o ratos alimentados NE (p<0,05)27.

Com o objetivo de investigar os efeitos de uma alimentaçao enteral enriquecida com glutamina, na imunorregulaçao em pacientes com queimaduras, 24 pacientes foram divididos aleatoriamente em grupo nutriçao enteral (NE) e grupo nutriçao entérica imune (NEI), com n=12 em cada grupo. Pacientes em NE receberam uma fórmula enteral padrao, enquanto o grupo NEI recebeu uma fórmula enteral com glutamina após a internaçao, durante 10 dias. Os resultados foram analisados pelas dosagens de proteína total (PT), albumina (ALB), pré-albumina (PAB) e transferrina (TF), além da concentraçao de imunoglobulinas (IgA, IgG e IgM), porcentagem de células CD3+, CD4+, CD8+, subpopulaçoes de linfócitos T, e a proporçao de células T CD4+/CD8+. Nao houve diferença significativa no nível plasmático de PT, ALB, TF, CD3+, IgM entre os dois grupos (p>0,05), contudo, os níveis de PAB, a porcentagem de células T CD4+, subpopulaçao e proporçao de linfócitos T CD4+/CD8+, e concentraçoes de IgA e IgG no grupo NEI foram superiores às existentes no grupo NE28.

Um estudo prospectivo investigou o impacto de uma soluçao enteral enriquecida com glutamina e micronutrientes antioxidantes sobre a funçao do intestino e a evoluçao clínica em pacientes com trauma (n=46) e com queimaduras (n=40) admitidos em uma unidade de terapia intensiva (UTI) de um hospital universitário. Foram administradas soluçoes enterais de 500 mL contendo 30 g de glutamina por dia, além de selênio, zinco e vitamina E (Gln-AOX) por período máximo de 10 dias, nos dois grupos de pacientes. Nos resultados, observou-se que as doses de 500 mL cheio raramente foi entregue, resultando em uma baixa na média diária de glutamina (22 g para pacientes com queimaduras e 16 g para pacientes de trauma). O suplemento Gln-AOX foi bem tolerado em pacientes criticamente doentes, feridos, mas nao obteve-se melhora no resultado de forma significativa29.

Um estudo selecionou 40 pacientes de ambos os sexos, com idade entre 20 e 50 anos, e SCQ entre 30-50%, internados no Hospital Universitário de Tanta, no Egito. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos: aqueles que receberam nutriçao enteral suplementada com 0,3 g/kg/dia de glutamina e 3 g/dia de ácidos graxos ômega 3 (n=20), e grupo controle, que recebeu nutriçao enteral padrao (n=20); ambos durante 14 dias. Observouse que a incidência de infecçao e o tempo de internaçao foram reduzidos significativamente no grupo suplementado em comparaçao ao grupo controle. Além disso, houve reduçao significativa nos níveis de proteína C reativa (PCR), e aumento nos níveis de IgA, IgM e IgG, mensurados no 14º dia de estudo30.

Alguns autores propoem que a suplementaçao destes dois aminoácidos é mais eficiente quando utilizado o suporte nutricional parenteral. Isto pode ser devido à melhor disponibilidade quando suplementado por esta via, de modo que a quantidade a atingir os órgaos-alvo nao é dependente da funçao do trato gastrointestinal29.


CONSIDERAÇOES FINAIS

Diante do que foi exposto, evidencia-se que vítimas de queimaduras sao susceptíveis a infecçoes devido às alteraçoes metabólicas envolvidas na fisiopatologia da doença. A imunomodulaçao apresenta-se como uma importante ferramenta na reversao e/ou prevençao deste tipo de agravo. Nesta perspectiva a arginina e a glutamina mostraram-se benéficas na melhoria da resposta imune, principalmente no que diz respeito à proliferaçao de células de defesa.

Todavia, há necessidade de mais estudos que contemplem um maior número de indivíduos, a fim de tornar os benefícios destes imunonutrientes mais expressivos para a comunidade científica, principalmente em termos de suporte nutricional mais adequado à suplementaçao e a recomendaçao destes nutrientes.


PRINCIPAIS CONTRIBUIÇOES

 Encontrar estudos que demonstram a utilizaçao de arginina e glutamina na prática clínica.

 Evidenciar os benefícios da suplementaçao na imunidade e prognóstico do paciente queimado.

 Enfatizar a necessidade de mais pesquisas, a fim de estabelecer e padronizar a utilizaçao destes nutrientes na terapia nutricional em queimaduras.


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1. Nutricionista. Discente da Pós-Graduaçao em Nutriçao Clínica e Funcional, Faculdade Santo Agostinho-FSA, Teresina, PI, Brasil
2. Nutricionista. Discente da Pós-Graduaçao em Nutriçao Clínica e Funcional, Faculdade Santo Agostinho-FSA, Teresina, PI, Brasil
3. Nutricionista. Egressa da Universidade Federal do Piauí, Teresina, PI, Brasil
4. Nutricionista. Mestre em Alimentos e Nutriçao. Nutricionista Clínica do Hospital Universitário do Piauí, Teresina, PI, Brasil

Correspondência:
Arianne Euclides de Sá Sousa
Quadra 21, Bloco 02, Apto 304, Morada Nova II
Teresina, PI, Brasil - CEP: 64023-222
E-mail: arianneeuclides@gmail.com

Artigo recebido: 22/11/2015
Artigo aceito: 10/03/2016

Local de realizaçao do trabalho: Faculdade Santo Agostinho, Teresina, PI, Brasil.

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