RESUMO

INTRODUÇAO: O tratamento das sequelas cicatriciais permanece um desafio na prática diária. Corticosteroides injetáveis sao amplamente utilizados no combate a queloides e cicatrizes hipertróficas, mas substâncias como a pentoxifilina (PTF) também têm demonstrado eficácia clínica na modulaçao dessas cicatrizes.
OBJETIVOS: No presente estudo, propusemos a comparaçao dos efeitos da PTF e do corticosteroide triancinolona nas cicatrizes hipertróficas de pacientes vítimas de queimaduras por meio de análise histológica da organizaçao das fibras que contêm colágeno e das fibras do sistema elástico.
MÉTODOS: Foram estudadas amostras de pele cicatricial de 10 pacientes, entre 20 e 40 anos, com história de queimaduras em tronco, com até 24 meses de evoluçao, nao tratadas cirurgicamente. Cada paciente teve duas áreas cicatriciais tratadas, uma com Hexacetonido de Triancinolona 20 mg/ml e outra com Pentoxifilina 1 mg/ml; tendo sido realizadas três aplicaçoes intracicatriciais com intervalos mensais. Uma biópsia de cada área tratada foi colhida após 30 dias de cada aplicaçao.
RESULTADOS: Os resultados clínicos foram evidentes e semelhantes para as duas drogas: diminuiçao da espessura, do prurido, da hiperemia e da consistência da cicatriz. Nao se observaram diferenças arquiteturais no tecido conjuntivo subepidérmico quando comparadas a cicatriz original com as cicatrizes após cada tipo de tratamento (grandes feixes de fibras colágenas em todas as direçoes, com ausência de fibras do sistema elástico). Estudos subsequentes envolvendo a análise da espessura total da cicatriz e o grau de vascularizaçao/inflamaçao presentes se fazem necessários na investigaçao da justificativa da eficácia clínica dos tratamentos.
CONCLUSAO: Concluímos que a PTF teve uma resposta clínica e morfológica similar à triancinolona nos casos tratados.

Palavras-chave: Queimaduras. Cicatriz. Pentoxifilina. Triancinolona.

ABSTRACT

INTRODUCTION: The treatment of scarring sequelae remains a challenge in daily practice. Injecting corticosteroids are widely used to combat keloids and hypertrophic scars, but substances such as pentoxifylline (PTF) have also demonstrated clinical efficacy in modulating these scars.
OBJECTIVES: This study set out to compare the effects of TFP and corticosteroid triamcinolone in hypertrophic scars of burn victims by histological analysis of the organization of the fibers containing collagen and elastic system fibers.
METHODS: Scar skin samples from 10 patients were studied between 20 and 40 years, with a history of burns on the trunk, up to 24 months of evolution, not surgically treated. Each patient had two treated scar areas, one with triamcinolone hexacetonide 20 mg/ml and the other with pentoxifylline 1 mg/ml; having been held three intracicatriciais applications at monthly intervals. A biopsy of each treated area was harvested after 30 days of each application.
RESULTS: The clinical results were evident and similar for the two drugs: thinning, itching, hyperemia and scar consistency. There were no differences in architectural subepidermal connective tissue when compared with the original scar scars after each treatment (large bundles of collagen fibers in all directions with no elastic system fibers). Subsequent studies involving the analysis of the total thickness of the scar and the extent of vascularization/inflammation gifts are needed to investigate the reasons of clinical efficacy of treatments.
CONCLUSION: We conclude that TFP had a clinical and morphological response similar to triamcinolone in treated cases.

Keywords: Burns. Cicatrix. Pentoxifylline. Triamcinolone.

INTRODUÇAO

Nos últimos 25 anos, o tratamento das queimaduras mudou profundamente. Antigamente, grandes queimaduras eram tratadas de forma expectante, aguardava-se até que os tecidos desvitalizados fossem eliminados espontaneamente e que se formasse tecido de granulaçao para que enxertos de pele fossem colocados. Estes eram realizados das mais variadas formas, como a técnica em pequenos selos. Com estes métodos, o fechamento das feridas poderia levar semanas ou até meses.

Na prática médica diária, observamos muitas vezes que as queimaduras superficiais evoluem espontaneamente, levando a uma pele restaurada plana, nao endurecida, similar à pele normal e sem retraçoes¹. Quando uma queimadura profunda cura espontaneamente, em geral evolui para uma cicatriz hipertrófica ou queloidiana, podendo apresentar bridas, sinéquias, alteraçoes de textura e elasticidade com consequentes sequelas funcionais.

Clinicamente, a cicatriz hipertrófica caracteriza-se por ser retraída, elevada, porém, restrita aos seus limites iniciais, de coloraçao avermelhada, com presença de prurido e passível de regressao ao longo do tempo. Estudos histológicos mostram presença de pequenos vasos, fibroblastos expressando α-actina de músculo liso (miofibroblastos) e feixes espessos de colágeno, dispostos paralelamente à epiderme e abundante presença de mucopolissacarídeos. O colágeno tipo III, tipicamente secretado nas fases iniciais do processo de reparo, pode ser observado tardiamente nessas cicatrizes^1-3.

A razao para que se formem cicatrizes hipertróficas sao obscuras, sabemos que em queimaduras o tempo decorrente desde a lesao até o momento da epitelizaçao é fator determinante na incidência da cicatriz hipertrófica. Deitch et al.⁴, em 1983, demonstraram que queimaduras que curam a partir de 15 dias têm chance de 33% de evoluir para hipertrofia; já nas queimaduras que curam somente a partir de 21 dias, essa chance é de 95%.

O tratamento da cicatriz hipertrófica permanece um desafio. Muitos métodos têm sido utilizados com eficácias variadas. Podemos citar: ácido retinoico, inibidores da calcineurina, imidazolaquinolinas, radioterapia, crioterapia, silicone em gel, compressao, laser de CO₂, terapia fotodinâmica, luz intensa pulsada, metotrexate, citrato de tamoxifeno, 5-fluorouracil, interferon, antihistamínicos, os corticosteroides injetáveis e a pentoxifilina³.

Os corticosteroides injetáveis sao considerados a principal arma no tratamento das cicatrizes hipertróficas, observando-se alguma resposta em 50 a 100% dos pacientes tratados. A taxa de recorrência varia de 9 a 50%^5-12. A aplicaçao deve ser realizada na derme superficial, procurando-se evitar injeçoes profundas que podem levar ao desenvolvimento de atrofia secundária. Outros efeitos adversos sao hipopigmentaçao, telangectasias, necrose e ulceraçao^13,14. O corticosteroide mais utilizado é a triancinolona, na concentraçao de 10 a 40 mg/ml em aplicaçoes com intervalos variando entre 2 e 6 semanas ou até a regressao da lesao ou o aparecimento de efeitos colaterais¹⁵. O mecanismo de açao parece envolver inibiçao dos fibroblastos, inibiçao da produçao de colágeno e glicosaminoglicanos, reduçao da inflamaçao, aumento da hipóxia local, aumento da colagenase, inibiçao da alfa-2-macroglobulina e inibiçao de fatores de crescimento^8-22.

A pentoxifilina (PTF) (1-hexil-3,7-dimetilxantina) é um derivado trimetilado das xantinas, indicado para o tratamento de deficiência vascular regional, atuando como vasodilatador periférico. Seu efeito sobre cicatrizes hipertróficas foi um achado eventual. Estudos posteriores demonstraram que a PTF diminui a matriz extracelular por meio de: diminuiçao da proliferaçao de fibroblastos; diminuiçao da produçao de colágeno, glicosaminoglicanos e fibronectina e estímulo da atividade das colagenases (metaloproteinases que degradam o colágeno e que sao secretadas de forma latente, dependendo de ativaçao para terem efeito)^2,23-27.

A fim de se compararem os efeitos da injeçao de PTF com os da triancinolona para o tratamento de cicatrizes hipertróficas secundárias a queimaduras, avaliamos histologiamente a organizaçao arquitetural dos componetes da matriz extracelular da derme buscando correlaçoes com os resultados clínicos.

Objetivo

Comparar os efeitos da PTF e da triancinolona nas cicatrizes hipertróficas de pacientes vítimas de queimaduras quanto aos seguintes aspectos:

Observaçao da organizaçao das fibras que contêm colágeno, evidenciadas com o uso do método da Picrossirius-hematoxilina²⁸

Observaçao da presença e organizaçao das fibras do sistema elástico coradas pelo método da Resorcina-fucsina de Weigert com oxidaçao prévia²⁹.

Alteraçoes clínicas quanto à dor, sintomas pós-aplicaçao e mudanças na cicatriz.

MÉTODO

Foram estudadas amostras de cicatrizes cutâneas de 10 pacientes, entre 20 e 40 anos, de ambos os sexos, com história de queimaduras por fogo ou escaldo, com mais de 24 meses de lesao, que nao foram tratadas nos últimos 6 meses, com diagnóstico clínico de cicatriz hipertrófica. Pacientes da raça negra foram excluídos por apresentarem tendência aumentada de desenvolver cicatrizes hipertróficas e queloides.

Diagnóstico clínico da cicatriz hipertrófica: lesao cicatricial retraída, elevada, restrita aos seus limites iniciais, de coloraçao avermelhada, de consistência endurecida e com presença de prurido.

Cada paciente teve duas áreas cicatriciais nao contíguas tratadas, uma com Hexacetonido de Triancinolona 20 mg/ml e a outra com Pentoxifilina 1 mg/ml (ambas com diluiçao final 1:1 em soluçao fisiológica 0,9%). As aplicaçoes consistiram em injeçoes subepidérmicas, intralesionais, com seringa de 1 ml e agulha 0,33x13 em áreas demarcadas de 4 cm². Cada uma das drogas foi aplicada 3 vezes, com intervalos mensais. Trinta dias após cada injeçao, foi feita uma biópsia para obtençao de material para análise histológica (biópsia sob anetesia local com lidocaína a 2% sem vasoconstritor, da espessura total da cicatriz hipetrófica, no interior da área tratada, com punch descartável de 4 mm de diâmetro).

Análise clínica

Os pacientes foram analisados quanto à dor durante a aplicaçao, sintomas no local após a aplicaçao, prurido na cicatriz, quanto à espessura e dureza da cicatriz após a aplicaçao, por meio de questionário tipo sim ou nao, quando a resposta era sim, o paciente quantificava o sintoma de 1 a 10.

Análise histológica

Após a coleta das biópsias, foram fixadas em paraformaldeído 4% em tampao fosfato (0,2M e pH 7,2) por 24 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, foram desidratados em concentraçao crescente de etanol, diafanizados em xilol, embebidos e incluídos em blocos de parafina, a 65º C. Foram obtidos cortes de 5 micrômetros de espessura em um micrótomo, coletados em lâminas histológicas e corados pelos seguintes métodos, picrossírius-hematoxilina (PSH), sirius red e Resorcina-fucsina de Weigert com prévia oxidaçao pela oxona. Com estas coloraçoes, pudemos identificar o colágeno, que adquire uma intensa coloraçao vermelha quando analisado sob luz convencional, e o sistema elástico^28,29.


RESULTADOS

Análise clínica

A totalidade dos pacientes avaliados referiu melhora das cicatrizes, com diminuiçao de prurido, espessura e dureza da cicatriz e que a aplicaçao de PTF era mais dolorosa (Tabela 1). Nenhum paciente referiu qualquer sintoma no local após as aplicaçoes.




Análise histológica

As cicatrizes foram descritas após exame cuidadoso dos cortes corados pelo Picrossírius. As lesoes hipertróficas originais apresentaram cobertura epidérmica íntegra, formada por epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. A derme mostrou ser formada por tecido conjuntivo constituído principalmente por grossos feixes de fibras colagênicas dispostos oblíqua ou paralelamente à epiderme e frequentemente acompanhados de um feixe vascular. De modo geral, as fibras colagênicas eram mais finas do que as da derme reticular normal, com maior quantidade de material interfibrilar e, no interior de cada feixe, eram dispostas paralelamente entre si. Os feixes encontravam-se densamente empacotados e distribuídos uniformemente desde a junçao dermo-epidérmica até as regioes mais profundas da derme, de modo que nao foi possível distinguir uma regiao diferenciada que correspondesse à derme papilar da pele normal. A linha de junçao dermo-epidérmica ora encontrava-se retificada ora apresentava alguns cones epiteliais. Nao se observaram pelos ou quaisquer outros anexos da pele. Quando se analisaram cortes corados pela Resorcina-fucsina de Weigert, pôde-se observar que as cicatrizes apresentavam ou a completa ausência de fibras do sistema elástico, ou a presença de poucas fibras de espessura fina a intermediária (quando comparadas às fibras normais da pele), longas e distribuídas seguindo a mesma orientaçao das fibras colagênicas adjacentes. Quando presentes, as fibras do sistema elástico eram mais abundantes na regiao superficial da derme e iam escasseando com a profundidade.

As cicatrizes após tratamento tanto com pentoxifilina quanto com triancinolona nao apresentaram nenhuma diferença na epiderme ou no aspecto e organizaçao do tecido conjuntivo dérmico, nem quando comparadas entre si, nem em relaçao à cicatriz hipertrófica original, em nenhum dos tempos analisados (Figura 1).




DISCUSSAO

A busca na melhoria das cicatrizes hipertróficas é um claro sinal de que até o presente momento ainda nao encontramos nenhum tratamento adequado para oferecer aos nossos pacientes. Avançamos muito, mas estamos longe de oferecer um tratamento simples, sem dor, sem efeitos colaterais e com resultados previsíveis e consistentes. Pacientes vítimas de queimaduras, frequentemente tratados de maneira excessivamente conservadora, evoluem com uma incidência elevada de cicatrizes hipertróficas. Estas sao a causa mais comum de queixas destes pacientes, principalmente quanto a prurido, dureza, espessura e aparência das cicatrizes. Estas alteraçoes, juntas, sao as responsáveis por quase a totalidade de sequelas estéticas e funcionais nos pacientes vítimas de queimaduras. Isto nos obriga a sempre estar buscando um tratamento para tentar minimizar o sofrimento e até mesmo o estigma que carregam estes pacientes.

Nesta jornada, nos deparamos recentemente com um novo produto, a pentoxifilina, um vasodilatador periférico utilizado há muitos anos no tratamento de insuficiência vascular periférica, que de forma casual foi identificada como possível droga para o tratamento das cicatrizes hipertróficas. Poucos estudos sobre o assunto foram desenvolvidos. Isaac, em 2007, descreveu os mecanismos de açao desta droga em fibroblastos de cicatrizes hipertróficas em queimaduras e de pele nao cicatricial. Os resultados promissores deste estudo nos motivaram a desenvolver o presente projeto, no qual avaliamos os benefícios do uso da PTF em cicatrizes hipertróficas em pacientes com sequelas de queimaduras.

Assim, iniciamos o tratamento de pacientes com cicatrizes hipertróficas secundárias às queimaduras com triancinolona e pentoxifilina. Este grupo de voluntários teve algumas cicatrizes tratadas e, como resultados, obtivemos similaridade nos resultados tanto clínicos como histológicos da aplicaçao das drogas. Apenas um parâmetro se destacou nestes pacientes, a dor, que pareceu maior na aplicaçao da PTF; no entanto, nao foi adotado nenhum método para que a PTF nao fosse sempre a segunda droga a ser aplicada, de maneira que os pacientes após a aplicaçao da triancinolona já estivessem sensibilizados por esta aplicaçao e referissem assim mais dor na aplicaçao da PTF. Apesar das duas drogas terem tido resultados similares quanto à melhora da cicatriz, nao fizemos nenhuma avaliaçao com escalas objetivas de avaliaçao de cicatrizes.

O que nos deixou animados foi a evidência clara que a PTF apresentou uma melhora das lesoes. Desta maneira, ela se torna mais uma opçao de tratamento. No entanto, pouco sabemos ainda e, por isso, necessitamos identificar melhor as alteraçoes histológicas que ocorrem, os mecanismos de açao envolvidos e os pacientes que melhor respondem a ela. Por isso, estamos iniciando uma nova etapa deste estudo, em que verificaremos a expressao e atividade das metaloproteinases por técnica de Western Blotting e zimografia, além de novas avaliaçoes clínicas, incluindo escala de avaliaçao de cicatriz de Vancouver.


CONCLUSAO

Concluímos que nao houve diferença entre a PTF e a triancinolona quanto à resposta clínica e ao aspecto histológico nos casos tratados.


REFERENCIAS

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1. Professor Assistente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil
2. Acadêmica de Medicina da Universidade de Santo Amaro, Sao Paulo, SP, Brasil
3. Professor Assistente Doutor do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil
4. Docente Laboratório de biologia Celular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil
5. Professor Associado do Laboratório de Investigaçao Médica "Biologia Celular" e do Centro Multiusuário de Microscopia Eletrônica do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da USP, Sao Paulo, SP, Brasil
6. Professor Associado do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil

Correspondência:
Luiz Philipe Molina Vana
Rua Batataes 460, cj 11
Sao Paulo - SP - CEP: 01423-010
E-mail: philipe@uol.com.br

Artigo recebido: 15/12/2014
Artigo aceito: 19/2/2015

Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil.